Ewe pregnancy toxemia. Review
Luis Cal–Pereyraa, Jorge Acosta–Dibarratb, Alejandro Benechc, Stella Da Silvac, Andrea Martína, José Ramiro González–Montañad
a Departamento de Patología, Facultad de Veterinaria, Universidad de la República, Montevideo, Uruguay.
b
Centro de Investigación y Estudios Avanzados en Salud Animal, Facultad
de Medicina Veterinaria y Zootecnia, Universidad Autónoma del Estado de
México, Km. 15.5 Carretera Panamericana Toluca–Atlacomulco, Toluca,
Estado de México, 50200, Toluca, México. Teléfono y Fax: 01(722)296 55
55 y 296 89 80. jpacosta00@hotmail.com. Correspondencia al segundo autor.
c Departamento de Fisiología, Facultad de Veterinaria. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.
d Departamento de Medicina y Anatomía, Facultad de Veterinaria. Universidad de León, León, España.
Recibido el 26 de mayo de 2010.
Aceptado el 18 de agosto de 2010.
Aceptado el 18 de agosto de 2010.
Resumen
En
este trabajo se presenta una exhaustiva revisión de la toxemia de la
gestación en la oveja. La misma ha sido dividida en diferentes secciones
para lograr una mejor comprensión de los factores que predisponen a
esta enfermedad, su patogenia, signos clínicos, los hallazgos postmortem
y el diagnóstico. Por último se presenta un análisis de los distintos
tratamientos que se utilizan en esta enfermedad.
Palabras clave: Ovinos, Toxemia de la gestación, Cuerpos cetónicos, Glicemia, Esteatosis hepática, Patogenia.
Abstract
In
this work a comprehensive review of ewe pregnancy toxemia is presented.
Different thematic sections were considered, for a better understanding
of the predisposing factors involved, their pathophysiology, clinical
signs, post mortem findings, and the diagnosis. Finally, an analysis of
current therapy of the disease is presented.
Key words: Sheep, Pregnancy toxemia, Ketone bodies, Glycaemia, Hepatic steatosis, Phathogenesis.
INTRODUCCIÓN
La
toxemia de la gestación es un trastorno metabólico que afecta a las
ovejas preñadas durante el último tercio de la gestación, especialmente
en las últimas seis semanas, como consecuencia de la incapacidad del
organismo para mantener la homeostasis energética al enfrentarse en esta
etapa, a un balance energético negativo(1,2).
La
referencia más antigua de esta enfermedad probablemente es la de
Seaman, quien, en 1854 reseñó una serie de muertes de ovejas atribuibles
a la toxemia de la gestación(3). Esta patología ha recibido
otras denominaciones entre las que se destacan: fiebre de la oveja
parturienta, parálisis del preparto, estercoremia, acidosis de la oveja
gestante, cetosis ovina, acetonemia, paresia o eclampsia anteparto,
hepatitis parenquimatosa aguda, enfermedad del hígado blanco, enfermedad
de la preñez, enfermedad de los gemelos, enfermedad de la oveja
gestante, toxemia gravídica y toxemia de la preñez(3,4,5). Esta enfermedad metabólica se presenta también en otras hembras en gestación avanzada como la cabra y la cierva(1,6,7) y muy raramente en la vaca(8).
Generalmente se ha realizado el estudio de esta patología en animales que presentaron espontáneamente la enfermedad(6,8),
pero gracias a su inducción experimental mediante ayuno, restricción
alimenticia o inyección de D–BOHB (D–ß hidroxibutirato) se han logrado
alcanzar enormes progresos en el conocimiento de la misma, y
principalmente de su patogenia(1,9).
FACTORES PREDISPONENTES
Las
causas que predisponen a esta patología se pueden clasificar en tres
grandes grupos; nutricionales, estresantes e inherentes al animal (3,4):
Nutricionales:
La subnutrición y el ayuno al final del período de gestación conducen a
las ovejas a un balance energético negativo y las predispone a la
enfermedad. La subnutrición produce una intensa hipoglucemia, que
ocasiona la disminución del flujo de la glucosa uterina, umbilical y
uteroplacental (10). Por otro lado, la sobrealimentación en los primeros
meses de gestación, puede ocasionar la posterior disminución voluntaria
de la ingesta al reducirse la capacidad ruminal por el depósito de
grasa intra–abdominal y por el aumento del volumen del útero gestante en
las últimas semanas de la gestación(6).
Andrews(11)
sugiere que esta patología se ve generalmente en rebaños de parición
temprana, lo que ocurre en pleno invierno y conduce a un fallo gradual
en el plano nutricional, seguido de un período de ayuno o estrés, bien
sea como consecuencia del manejo o del clima.
Estresantes.
Los factores estresantes son aquéllos que originan un mayor gasto de
energía, promoviendo el consumo de las reservas energéticas y una
disminución de la ingesta de alimento. Entre estos factores se destacan
las condiciones climáticas adversas (frío, lluvias intensas, heladas,
granizo) asociadas a una inadecuada protección y abrigo, o cuando estas
mismas condiciones impiden a las ovejas salir a pastar, obligando un
cambio en su alimentación(4,6,11).
Inherentes
al animal. Dentro de éstas, la gestación múltiple es una de las
principales, debido a las altas demandas energéticas de los fetos y al
importante aumento del volumen del útero. La oveja en estas condiciones
reduce sus movimientos, disminuyendo así el consumo de alimentos. En
países como Uruguay, donde la oveja se cría en condiciones de campo
natural, se puede presentar en ovejas con gestaciones simples,
principalmente en inviernos rigurosos con grandes carencias
nutricionales(4).
Causas
como la edad avanzada de las madres, la mala dentición y los procesos
podales también inciden negativamente, limitando el consumo de
alimentos. Las parasitosis gastrointestinales y hepáticas (fasciolasis
hepática y quiste hidático) o cualquier otra hepatopatía que provoque
insuficiencia hepática, deben asimismo ser consideradas(3,4).
Wastney et al(12)
proponen que existe una gran variabilidad individual en la
susceptibilidad a enfermar después de someterlas a ayuno en el período
final de la gestación. Estos autores encontraron una alta resistencia a
la insulina en los tejidos periféricos de las ovejas susceptibles. En
este sentido, recientemente se determinó que la malnutrición de las
ovejas al final de la gestación condiciona la respuesta de las corderas a
los desafíos metabólicos en su vida adulta, como lo son la gestación y
la lactación (13).
Para Duffield(14) y Rook(6) la susceptibilidad individual podría estar relacionada con diferencias genéticas y para Duehelmeier et al(15) la raza es un importante factor determinante en la resistencia a desarrollar la enfermedad.
PATOGENIA
En la Figura 1 se esquematizan los procesos metabólicos que llevan a la Toxemia de la gestación.
La
causa determinante de esta patología es una alteración del metabolismo
energético, fundamentalmente en los mecanismos que participan en la
homeostasis de la glucosa(5). Aunque la etiopatogenia no es
completamente conocida, esta enfermedad es esencialmente una forma
severa de cetosis, caracterizada por una baja circulación de glucosa en
sangre y altos niveles de cuerpos cetónicos(6,11).
Sigurdsson(5)
propone que el balance entre alimentación y requerimientos es el
elemento central en la patogenia de la toxemia de la gestación, a lo que
Sargison et al(8) agregan que la enfermedad es el
resultado de un fallo en la energía proporcionada por la dieta y la
proveniente de la neoglucogénesis (NG) para cubrir una demanda fetal
incrementada de glucosa, conduciendo a las ovejas a un balance
energético negativo.
Los
requerimientos energéticos en la gestación avanzad a aumentan sobre los
niveles de mantenimiento en aproximadamente 150 % en ovejas con una
gestación simple y hasta 200 % en ovejas gestando mellizos. Este
incremento es causado por el hecho de que cerca del 85 % del crecimiento
fetal ocurre durante esta etapa, aumentando el drenaje fetal de glucosa(6).
El requerimiento feto–placentario de energía puede llegar a representar
el 45 % de la glucosa materna y el 72 % de la oferta de aminoácidos
maternos(7,16).
El
ingreso de glucosa al feto parece ser independiente de la regulación de
la glucosa materna, ya que es relativamente insensible a la
concentración sérica de insulina(7). A pesar que los niveles
de glucosa sanguínea en la oveja declinen y se ocasione un perjuicio en
la madre, los mecanismos de protección en el suministro de glucosa al
feto aseguran la viabilidad de éste a corto plazo, que ocurre a expensas
de la homeostasis de la glucosa en la madre(6).
A
este aumento espectacular de los requerimientos de energía se agrega
una disminución de la ingesta de materia seca, fundamentalmente a causa
de una capacidad ruminal reducida como consecuencia del aumento de
volumen del útero en gestación(6,11).
Cuando
el ingreso de alimento se vuelve restrictivo, disminuye la
concentración de glucosa en sangre. La severidad de esta hipoglucemia
depende del número de fetos, siendo mayor en aquellas ovejas que gestan
más de un feto(17). La teoría más aceptada para explicar la
patogenia de esta enfermedad, propone que fracasan los mecanismos de
regulación de la homeostasis energética en animales con un balance
energético negativo, lo que resulta en una incapacidad para mantener la
concentración de la glucosa en sangre, y la producción desenfrenada de
cuerpos cetónicos(6,8). Esto último se produce por una excesiva síntesis de cuerpos cetónicos y por una disminución en su utilización(8).
De este modo parece que en algún punto, los mecanismos que contribuyen a
mantener la homeostasis de los carbohidratos y el suministro de energía
son remplazados por un sistema destructivo de retroalimentación
negativo, que da lugar a hipoglucemia y a un rápido incremento de la
concentración de cuerpos cetónicos en sangre(18).
Uno
de los factores determinantes más importantes de que una oveja sufra o
no la enfermedad, sería la funcionalidad hepática, ya que el hígado es
el regulador de la concentración de la glucosa sanguínea y del aporte de
glucosa a los tejidos, y prácticamente es el único órgano donde se
realiza la NG, a pesar de que existen pequeños aportes del riñón(3,7).
Se
ha demostrado que el ayuno a partir del día 130 de gestación durante un
máximo de seis días permite reproducir un cuadro clínico de toxemia de
la gestación en ovejas Corriedale que portan un solo feto(19),
demostrándose asimismo que el ayuno provoca una rápida movilización de
TAG desde el tejido adiposo, lo que se ve reflejado en el rápido ascenso
de los valores de los NEFA, representando el cambio sanguíneo más
precoz en las ovejas sometidas a ayuno. Este incremento de la
movilización lipídica provoca una alta incidencia de esteatosis hepática
en estos animales(19). La correlación positiva encontrada
entre la actividad sérica de la enzima aspartato aminotransferasa (ASAT)
y el grado de vacuolización hepática indica que esta enzima podría ser
un indicador precoz y fiable del daño hepático en ovejas con Toxemia de
la gestación clínica(19).
El
aumento desproporcionado de cuerpos cetónicos en sangre conduce a una
acidosis metabólica, ya que estos se comportan como ácidos fuertes
(pK=4). Asimismo, el paso de estos cuerpos cetónicos ionizados a la
orina promueven la eliminación de ciertos cationes (Na+, K, Ca++),
determinando una expoliación electrolítica y deshidratación, que puede
conducir a un fallo renal. El acetoacetato tiene asimismo un efecto
directo sobre el cerebro, provocando una disminución en el consumo
cerebral de O2 y síntomas neurológicos. Otra causa de los
signos nerviosos presentes en esta enfermedad probablemente sea una
encefalopatía hipoglucémica(4,7).
SIGNOS CLÍNICOS
Gran
parte de los signos clínicos se explican por la intensa hipoglucemia
que sufre la oveja con toxemia de la gestación. Cuando los niveles de
glucosa en sangre descienden desde 50 a 70 mg/dl (valores considerados
fisiológicos para esta especie), hasta 20 mg/dl, se produce una
encefalopatía hipoglucémica con lesiones cerebrales irreversibles,
siendo la causante de la sintomatología nerviosa de esta enfermedad(5,19,20).
La depresión del metabolismo neuronal se intensifica por el efecto
directo que posee el acetoacetato de disminuir el consumo cerebral de
oxígeno(3,4). El comienzo de las manifestaciones clínicas es
relativamente brusco, aunque es probable que la enfermedad se venga
desarrollando desde tiempo atrás, en forma subclínica(4).
En
las etapas iniciales de la enfermedad los leves signos clínicos a
menudo pasan inadvertidos, los animales afectados se muestran apáticos y
lentos, alimentándose cerca del rebaño(6). A medida que la
patología progresa, las ovejas afectadas se retrasan y se separan del
resto del rebaño, perdiéndose frecuentemente. Al aumentar el grado de
depresión no reaccionan ante la presencia del hombre o de perros, sufren
la pérdida de reflejos auditivos y oculares, la marcha se torna
dificultosa chocando contra objetos y avanza en círculos. Algunos
animales tienen tendencia a permanecer inmóviles presionando la cabeza
contra los objetos. Durante esta fase inicial el animal disminuye la
ingesta de alimentos y agua, mostrando constipación con excremento duro y
seco(4,6,19). A medida que la enfermedad progresa la
debilidad y la depresión aumentan, la oveja adopta posturas anormales de
la cabeza como la de "contemplar las estrellas" (7) o la posición menos
frecuente de "perro sentado"(3), siendo común el rechinar de los dientes debido a movimientos reflejos de la mandíbula y la lengua(4,19).
En
las últimas etapas la acidosis metabólica desarrollada incrementa la
frecuencia respiratoria, se presentan frecuentemente contracciones
mioclónicas de la cabeza, espalda y extremidades(3,4,19), sutiles episodios convulsivos(6,7),
terminando el animal en decúbito esternal con la cabeza girada hacia el
flanco; posteriormente progresa al decúbito lateral donde puede
permanecer por 3 ó 4 días en un estado de depresión profunda, muriendo
el 80 a 90 % de los casos no tratados(3,6).
Si
se produce la muerte del o los fetos, la oveja puede presentar una
recuperación transitoria al incrementarse la concentración plasmática de
glucosa y, por tanto, la concentración de glucosa del fluido
cerebroespinal. Sin embargo, debido a que en esta especie es difícil que
ocurra la expulsión de los fetos muertos, la septicemia consecuente
llevará a una depresión más profunda con aumento de la temperatura(7,14).
En
caso de que la oveja que padece Toxemia de la gestación sobreviva hasta
el final de la gestación, generalmente ocurre distocia, que se asocia a
una pobre actividad de la musculatura uterina y abdominal y a una pobre
dilatación cervical. En muchos de estos casos se presenta además
retención de placenta, lo que conduce a metritis y posteriormente a la
muerte(6,7). Las ovejas afectadas que se recuperan, a menudo
paren un cordero muerto o pequeño y débil, el cual muere a los pocos
días de nacer. Estas madres generalmente producen poca leche, sus
corderos son susceptibles a la hipotermia y diarreas, y la mortalidad
posparto suele ser alta(2,11). En estas ovejas el reinicio de la actividad cíclica del ovario, la respuesta ovárica y la fertilidad están muy disminuidas(21).
La
toxemia de la gestación es a menudo un problema de rebaño. En los
grupos afectados la enfermedad puede alcanzar proporciones de brote
cuando se afectan muchos individuos todos los días durante un período de
varias semanas(7).
HALLAZGOS POSTMORTEM
El
estado de la canal varía de acuerdo con la condición corporal de la
oveja al inicio de la enfermedad, la cual puede encontrarse en buenas
condiciones o muy emaciada, presentando grandes cantidades de grasa
abdominal y subcutánea(6,11). La grasa corporal puede
presentar consistencia disminuida y aspecto gelatinoso, debido a la
licuefacción en aquellos casos de evolución crónica, en tanto que en los
de evolución aguda las áreas de licuefacción suelen estar limitadas a
pequeños puntos(4).
Es
muy orientativo que en animales muertos por Toxemia de la gestación, se
encuentra el útero con fetos muertos y con cierto grado de autolisis,
estando en estos casos rodeado de un material espeso, viscoso y
negro–amarronado(4).
El
hígado está generalmente agrandado, pálido, friable y con bordes
redondeados; varía en color desde el rosa al amarillo anaranjado y su
consistencia es grasienta al tacto. La histopatología revela
infiltración grasa caracterizada por esteatosis hepatocítica
microvesicular(4,6,9). Las glándulas adrenales están
usualmente aumentadas de tamaño, presentando hemorragia cortical; esta
hipertrofia de la glándula se corresponde con una respuesta al
prolongado estímulo de la hormona adenocorticotrofina (ACTH)(6,11).
Las
lesiones renales son a menudo pobremente definidas, describiéndose una
degeneración glomerular e infiltración grasa del epitelio tubular renal(11).
La histopatología del cerebro revela cambios como hinchamiento del
núcleo de los astrocitos e hipertrofia, proliferación y necrosis
neuronal cerebrocortical . Se han reportado, asimismo, necrosis de las
células de Purkinje y vacuolización de la sustancia blanca cerebral y
cerebelar subcortical. Estos hallazgos soportan la teoría que muchos de
los signos clínicos de la toxemia de la gestación son consecuencia de
una encefalopatía hipoglucemica(22).
DIAGNÓSTICO
El
diagnóstico de la enfermedad es sencillo y en general no ofrece mayores
dificultades siempre que se disponga y tenga en cuenta la información
de la anamnesis, del examen clínico, de los exámenes colaterales y los
resultados de las lesiones postmortem.
La
hipoglucemia sirve de ayuda diagnóstica en las fases iniciales de la
enfermedad, siendo común encontrar valores de 20 a 40 mg/dl (1.1 a 2.2
mmol/l). En casos graves de la enfermedad los niveles de glucosa
sanguínea pueden llegar a descender a menos de 20 mg/dl (1.1 mmol/l)(4,19,23).
Según
algunos autores, en las etapas finales puede existir normo e incluso
hiperglucemia, por lo que su determinación en estas etapas posee un
valor limitado(8,17,19). Este aumento de la glicemia en etapas avanzadas de la enfermedad podría estar relacionado con un aumento del cortisol sérico(19,24, 25).
La
hipercetonemia es una constante en ovejas toxémicas. La magnitud de la
cetonemia inducida por el ayuno o la subnutrición, depende del plano de
nutrición al que fueron sometidas previamente, influencia que no se
refleja en la glicemia. La mayoría de los autores proponen que es
posible realizar el diagnóstico clínico de toxemia de la gestación
cuando la concentración de 13–hidroxibutirato (BOHB) sérico está por
encima de los 3.0 mmol/l (54.05 mg/dl), aunque comúnmente supera los 5.0
mmol/l (90,09 mg/ dl)(7,11). Pethick y Lindsay (26)
sugieren que el valor diagnóstico de laboratorio del BOHB es de 2
mmol/l (36.03 mg/dl). Los niveles postmortem de BOHB en el humor acuoso
por encima de 2.5 mmol/l (45.0 mg/dl) y mayores de 0.5 mmol/l (9.0
mg/dl) en el fluido cerebroespinal de ovejas, también son considerados
de valor diagnóstico(27).
Se
sugiere que la concentración de fructosamina sérica puede ser un
indicador temprano de la enfermedad en un rebaño cuando la concentración
de BOHB está en límites normales. En este sentido se describe que los
animales afectados presentan una concentración sérica de fructosamina
marcadamente más baja que la de las ovejas normales, lo que sugiere una
persistente hipoglucemia en estos animales(28).
La
valoración de la acidosis metabólica puede realizarse mediante la
determinación del pH urinario, el cual puede ser ácido, llegando incluso
a un pH 5(29). No obstante, se ha apreciado que no existe
diferencia significativa en los valores del pH urinario en las ovejas
con y sin síntomas, por lo que se podría deducir que el pH urinario no
guarda relación con la presentación de síntomas clínicos(19).
Los niveles de cortisol sérico están elevados(19,25), sugiriéndose que concentraciones de cortisol sérico superiores a 10 ng/ml son indicativas de toxemia de la gestación clínica(25).
Se
menciona que en las últimas etapas de la enfermedad puede aparecer una
disfunción renal con aumento de la urea y creatinina sérica(3,11).
La alta movilización lipídica en los animales afectados provoca una
alta incidencia de esteatosis hepática, afectando la totalidad del acino
hepático, siendo este acúmulo de tipo microvesicular, lo que se
relaciona con el aumento de la aspartato aminotransfereasa (ASAT)(9).
Como
consecuencia de la disfunción hepática y renal se presenta disminución
de la albúmina sérica, aumento de las enzimas indicadoras de daño
hepático como ASAT, alanino aminotransferasa (ALT) y gamma
glutamiltransferasa (GGT)(30). La correlación positiva
encontrada entre la actividad sérica de la ASAT y el grado de
vacuolización hepática, indican que esta enzima podría ser usada como un
indicador precoz y fiable del daño hepático en ovejas con toxemia de la
gestación clínica(9).
Las
ovejas con toxemia de la gestación presentan incremento en los niveles
de interleucina 1 beta (IL–1b), factor de necrosis tumoral (TNFa) y
proteína quimiotáctica de monocitos –1 (MCP–1) que podrían servir como
potenciales indicadores del pronóstico de la enfermedad, sin embargo
faltaría determinar su importancia en la patogenia de la misma(31).
TRATAMIENTO
Los
tratamientos descritos para la toxemia de la gestación tienen
resultados variables y resultan ser costosos cuando la enfermedad afecta
a un número elevados de animales.
La
respuesta al tratamiento es efectiva, si éste se instaura en los
primeros estadios de la enfermedad, cuando no se han establecido
lesiones neurológicas irreversibles y cuando el animal aún no está en
decúbito(3,4,7). Por ello es muy importante el diagnóstico precoz de la enfermedad, ya que permitirá una terapéutica racional y efectiva(19).
El
objetivo prioritario en el tratamiento de la enfermedad es el aumento
de la formación de glucosa y su utilización a nivel tisular, debiendo
incrementar también la utilización de los cuerpos cetónicos(3), el combate a la acidosis y los trastornos hidroelectrolíticos(4,7). La normalización de la glucemia y los cuerpos cetónicos en sangre llevará a restablecer el apetito normal(18).
Esto sería posible lograrlo abordando uno o más objetivos a la vez. El
metabolismo lipídico puede ser alterado por la supresión de la
movilización de los ácidos grasos desde el tejido adiposo, reduciendo el
ingreso de estos al hígado, y con ello, su transporte al interior de
las mitocondrias hepáticas. La concentración de glucosa sanguínea se
puede aumentar reduciendo su utilización o estimulando la NG.
Glucosa.
El tratamiento de esta patología con soluciones de glucosa o dextrosa
es una de las terapias más comunes. Puede ser efectivo en etapas
tempranas de la enfermedad, antes de la aparición del daño cerebral
irreversible o de severas complicaciones secundarias. Se han propuesto
varias alternativas : a) suero glucosado al 5 % en dosis de 250 a 500 ml
aplicados por vía intraperitoneal o intravenosa en las primeras etapas
de la enfermedad(4), b) suero glucosado isotónico al 5 a 10 %
a dosis de 250 a 1000 ml aplicados por vía intravenosa o
intraperitoneal, al menos dos veces al día debido a la rápida
metabolización de la glucosa(3) y c) soluciones hipertónicas
de glucosa, que deben utilizarse con precaución, ya que pueden aumentar
el riesgo de acidosis metabólica(3,4). En casos avanzados de la enfermedad aparece hiperglucemia y en este momento la terapia a base de glucosa no sería recomendable(19,32).
La
infusión de glucosa conduce a una reducción de la NG, caída de la
concentración sérica de los cuerpos cetónicos, y disminución de los NEFA
plasmáticos. Esta respuesta es probablemente debida a la reducción de
la lipólisis. El principal efecto de la infusión de glucosa en el
metabolismo hepático parece ser el de disminuir la cetogénesis(18).
Se
debe tener presente que la inyección intravenosa rápida de glucosa
resulta en una hiperglucemia pasajera, conduciendo a un aumento de la
diuresis y pérdida urinaria de la mayor parte de la glucosa administrada(18).
Algunos autores(4,33)
afirman que el tratamiento con glucosa intravenosa debería ir siempre
unida a la administración parenteral de insulina, debido a que ésta
promueve la rápida utilización de la glucosa, ayudando a superar el
efecto antagonista que el cortisol tiene sobre la insulina endógena y el
metabolismo de la glucosa.
El
beneficio de la infusión de glucosa como terapia para el hígado graso
no está suficientemente establecido. El tratamiento con insulina reduce
la magnitud de la lipólisis del tejido adiposo, lo cual es beneficioso.
Sin embargo reducir la magnitud del ingreso de ácidos grasos a la
mitocondria hepática es más importante, pues éste sería directamente el
camino de los ácidos grasos para la esterificación y acumulación en las
células hepáticas. Suplementar la terapia con insulina sería más
racional en el tratamiento del hígado graso, porque la insulina estimula
la secreción hepática de lipoproteínas(18).
Azucares
distintos de la glucosa. Otros azucares distintos de la glucosa han
sido usados en la terapia de la cetosis, como por ejemplo la fructosa y
el sorbitol. Estas sustancias son metabolizadas a glucosa, y la ventaja
principal sobre ella es que son utilizadas por el hígado antes que por
los tejidos periféricos; de esta manera la glucosa resultante del
metabolismo de estos compuestos se concentra en el hígado, y suprime la
cetosis de forma más efectiva que una dosis equivalente de glucosa
administrada directamente, la cual es metabolizada en los tejidos extra
hepáticos(18). Sin embargo hay poca información disponible sobre el uso de estos compuestos en el tratamiento de la toxemia de la gestación.
Precursores
de la glucosa. Los precursores de la glucosa por vía oral, solos o
combinados con alguna terapia parenteral, incluyen alglicerol, al
propilenglicol (1,2 propanediol) (PG) y a las sales del ácido
propiónico. En la práctica el más popular es el PG, constituyendo uno de
los tratamientos de mayor difusión para la toxemia de la gestación(4,29).
El
glicerol es degradado lentamente en el rumen, produciendo una elevada
proporción de propionato, principal precursor de la glucosa, dando como
resultado una elevación de la glucemia por un período relativamente
prolongado (4,34), con una brusca reducción de cuerpos cetónicos en plasma y en orina(29).
El
PG es administrado en forma oral y se absorbe directamente desde el
rumen, aproximadamente a una tasa de un 40 % por hora, con una vida
media de 3 h(35). En animales a los cuales se les administra
por primera vez el PG, la mayoría se absorbe intacto, y sólo una pequeña
cantidad es metabolizada a ácido propiónico; sin embargo tras una
prolongada administración, la magnitud del metabolismo ruminal es
probable que se incremente(18).
Los
niveles máximos de PG en sangre ocurren dentro de los 30 min
posteriores a su administración, y la máxima conversión a glucosa
sanguínea ocurre alrededor de 4 h después de su aplicación,
probablemente mediante su conversión a piruvato, con la subsiguiente
producción de oxalacetato vía piruvato carboxilasa. El incremento del
oxalacetato disponible es de esperar que conduzca a un incremento de la
síntesis de citrato, suprimiendo de esta forma la cetogénesi s(18).
La eficacia de estos compuestos son de utilidad siempre que no exista un severo compromiso del hígado(4,6),
ya que la capacidad de utilizar PG estaría reducida cuando existe
infiltración grasa. En animales sospechosos de tener una severa
esteatosis hepática, el PG debe ser usado con cuidado, ya que en grandes
dosis puede acumularse y contribuir fuertemente a la aparición de
depresión y somnolencia(18).
La
administración de un tratamiento oral a base de glicerol–propilenglicol
a una dosis de 100 ml, dos veces por día, fue efectiva en la
normalización de los parám etros metabólicos tras la inducción
experimental de la enfermedad mediante ayuno. Sin embargo, en
condiciones prácticas el tratamiento puede presentar fallos como
consecuencia de la severidad y duración del caso, y de la presentación
de diversas complicaciones como son acidosis, daño cerebral
irreversible, insuficiencia renal y deshidratación(29). Es por esta razón que Roock(6)
propone que el tratamiento de las ovejas más afectadas incluya la
administración de 100 a 200 ml de propilenglicol vía oral, dos a cuatro
veces por día, además de la inyección intravenosa de una solución de
dextrosa. Esta última se puede administrar de la siguiente manera: 250
ml al 20 %, 500 ml al 10 % ó 120 ml al 50 %. Si además del glicerol o PG
se administra 40 UI de insulina por vía intramuscular, la mortalidad
desciende a un 50 % aproximadamente(32).
Otros autores(36)
sugieren la posibilidad de administrar una solución de glucosa vía
oral, después de inducir el cierre de la gotera esofágica con una dosis
de lisina–vasopresina a una dosis de 0,08 UI/kg por vía intravenosa.
Esto permitiría el paso de la glucosa directamente hacia el abomaso,
produciendo un rápido incremento de la glicemia.
Insulina. La insulina posee un efecto antilipolítico y anticetogénico de gran interés terapéutico(37).
La administración de la hormona que induce hipoglucemia para el
tratamiento de una enfermedad que cursa con hipoglucemia parece
paradójica, especialmente cuando es conocido que la aplicación de
insulina en animales normales puede inducir signos de cetosis. Es
conveniente considerar, sin embargo, que con la administración de
insulina se producen solamente hipoglucemia y signos de cetosis, pero no
se produce hipercetonemia. De hecho la insulina es una potente hormona
anticetogénica, sugiriendo que cuando el efecto de la hipoglucemia puede
ser evitado, es un buen agente terapéutico para el tratamiento de la
cetosis(18). En la terapia contra la cetosis la insulina usualmente es administrada en combinación con glucosa(6,33) o con glucocorticoides, para contrarrestar su efecto hipoglucemiante(18). Marteniuk y Herdt(7)
recomiendan administrar la insulina por vía subcutánea o intramuscular
bajo la forma de liberación lenta a dosis de 20 a 40 UI, una vez al día
durante tres días.
Como
la insulina suprime la lipólisis, es de esperar que con su
administración el beneficio sea reducir el depósito adicional de lípidos
en el hígado. La insulina estimula además la secreción de lípidos por
perfusión hepática, pero parece necesario exponer al hígado durante
largo tiempo y con altas concentraciones de insulina para lograr este
efecto(18).
Glucocorticoides.
Los glucocorticoides son agentes hiperglucemiantes en los rumiantes
normales y cetósicos. Producen una elevación de la glicemia por cambios
en la distribución y utilización de la glucosa, antes que por inducción
de la NG. Esta observación se sustenta en la constatación de que durante
la terapia con glucocorticoides en la oveja no se ha observado balance
nitrogenado negativo, no se ha inducido el aumento de enzimas de la NG y
los cambios en la cinética de la glucosa parecen indicar que la
cantidad total de glucosa en el cuerpo no cambia(18).
El
efecto de la menor utilización de la glucosa durante la terapia con
glucocorticoides en rumiantes daría lugar a una reducción de la NG, que
permite que los intermediarios del ciclo de Krebs, tales como el
oxalacetato y el citrato, incrementen su concentración hacia el interior
de la mitocondria, llevando como consecuencia a una reducción de la
cetogénesis hepática(18).
Sin
embargo varios autores afirman que los glucocorticoides tienen un
escaso efecto terapéutico en la Toxemia de la gestación, más aún si se
compara con los obtenidos en la cetosis bovina, sugiriendo asimismo que
para obtener resultados positivos con una terapia en base a
glucocorticoides, es necesario utilizar grandes dosis de corticoides de
acción prolongada, ya que con las dosis usuales no se ha demostrado
ningún resultado(3,32).
Rehidratación
oral. En la toxemia de la gestación, además de la hipoglucemia, hay un
déficit muy importante de agua y sodio; por ello se propone el uso de
soluciones rehidratantes concentradas por vía oral, las cuales activan
el proceso de absorción en el intestino delgado, provocando un rápido
transporte de agua, glucosa y sodio. Cuando el tratamiento es aplicado
en etapas iniciales de la enfermedad , la glucosa sanguínea aumenta
rápidamente tras la administración de las soluciones rehidratantes
conteniendo glucosa, sin embargo en períodos finales de la enfermedad la
encefalopatía hipoglucémica instaurada hace irreversible la patología a
pesar del tratamiento(38).
Interrupción
de la gestación. La extracción del feto mediante cesárea o la inducción
del parto, se fundamenta en que al frenar el drenaje de glucosa de los
fetos, la madre recupera su equilibrio metabólico(11).
Generalmente estos tratamientos se enfocan en salvar la madre a expensas
del feto. Lo habitual es que en los rebaños no se conozca exactamente
la fecha del parto, por lo tanto el neonato raramente sobrevive cuando
se realiza cesárea o el parto es inducido antes de la última semana de
gestación. Eliminar el feto por cesárea o provocando el parto debería
reservarse para las primeras etapas de la enfermedad, antes de que la
condición de la oveja sea irreversible o la muerte y descomposición
fetal hayan ocurrido. La cesárea además es más apropiada en aquellos
animales que hayan mostrado fallos en la respuesta a la medicación
dentro de las 24 h de iniciado el tratamiento(6,7).
Para
la inducción del parto se recomienda la inyección intramuscular de 10
mg de dexametasona durante 4 a 6 días entre los 133 a 135 días de la
gestación, o una dosis única a partir del día 144 de la gestación,
ocurriendo el parto a las 48 a 72 h posteriores al tratamiento(34). Se ha observado(6),
que durante las últimas etapas de la toxemia de la gestación, la
respuesta a los corticoides para inducir el parto es variable y no es
fiable. Andrews(11) sugiere que esta pobre respuesta se puede relacionar con los elevados niveles de corticosteroides endógenos.
Otros
tratamientos. Los receptores nucleares lípido activables o activados
por proliferadores peroxisomales (PPAR) tienen un rol importante en la
transcripción y regulación de los genes involucrados en el metabolismo
de los lípidos, así como en la homeostasis energética(39), los cuales son asimismo activados por sustancias llamadas fibratos o ligantes(40,41). Los PPARa participan además en la homeostasis energética, regulando la expresión de genes implicados en la neoglucogénesis(40,41).
Actualmente
se investiga la utilización de fibratos estimulantes de los PPARa como
tratamiento de la toxemia. El ácido 2–metil–2–fenoxi–propiónico es un
fibrato estimulante específico de los PPAR, actuando de la misma manera
que los ligantes naturales. Al unirse a los PPAR interactuaría en la
regulación de genes implicados en el metabolismo lipídico y glucídico al
promover la oxidación mitocondrial y peroxisomal y la neoglucogénesis
hepática(39,40), pudiéndose constituir en una nueva alternativa de tratamiento.
AGRADECIMIENTOS
Se
agradece a los Dres. Edgardo Rodas de la Facultad de Veterinaria UDELAR
y Felipe Prieto Montaña de la Facultad de Veterinaria de la Universidad
de León, España por la corrección de esta revisión. Agradecemos
asimismo a la Comisión Sectorial de Investigación Científica (CSIC),
Universidad de la República, Uruguay, por su apoyo en la financiación de
los trabajos de investigación.
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